克服癌症成真：免疫细胞医治摆脱死神约束

患急性淋巴细胞白血病(ALL)这种恐怖癌症的埃米莉-怀特海德

埃米莉-怀特海德医治后和医治前的对比

　　新浪科技讯 9月24日消息，8岁的埃米莉-怀特海德(Emily Whitehead)5岁就被诊断出患上急性淋巴细胞白血病(ALL)这种恐怖的癌症，第一轮化疗时便受感染，双腿几乎不保，经医治后病情有所缓解，计划骨髓移植。然而等待骨髓移植期间白细胞又一次复发，这次再也无计可施的她6岁时接收了CAR T(T细胞嵌合抗原受体)免疫细胞医治，她是第一位接收CAR细胞医治的儿童患者。小埃米莉接收的是一种除了大胆的实验性医治外还从未对一个孩子停止的实验性疗法：抽取小埃米莉的血液，在其中提取她的白细胞，应用改良的艾滋病毒对这些白细胞停止改造，教会它们辨认肿瘤细胞并停止杀伤。改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经历了噩梦般的连续高烧后，小埃米莉挣脱了死神的束缚重新醒了过来。

　　接收这种疗法之后的两年埃米莉身体健康，能够跟家里的小狗滚作一团，能够上学，能够学钢琴，她的头发也长出来了扎成马尾辫，能够像其余孩子一样体验生命的美好，医生和科学家们的疯狂实验成功了。CART的出现使人们在对抗癌症这一隐性又无处不在的恶魔的战争中，找到了扭转战局的契机。

　　在2015年的深圳国际BT领袖峰会上，美国宾夕法尼亚州大学毕生教学、美国科学院院士卡尔-朱恩教学在会上发表了主题演讲：决胜癌症，向人们介绍CAR T这种神奇的疗法。

美国宾夕法尼亚州大学毕生教学、美国科学院院士卡尔-朱恩教学

　　卡尔-朱恩教学是CAR T技巧的发明者，迄今已发表超越360篇SCI论文，申请专利46项，授权31项，2014年，FierceBiotech将他评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。

　　埃米莉战胜癌症并非个例，卡尔-朱恩教学介绍说，接收CAR-T疗法的还有一个美籍华人小男孩，“我上次见到他，我问他癌症怎么样，他说他全身的肌肉很痛，在得到医治之后，他说他曾经想要并且认为自己能够成为一名棒球手。”

　　2014年12月，在美国血液学学会(ASH)的会议上，Juno Therapeutics公司的科学家报告了在停止当中的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法“JCAR015”1期医治的情况。在医治中，27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所缓解，其中6人在超越一年时光里都没有受到该疾病的困扰。急性淋巴性白血病是一种非常难以医治的疾病，而且病情开展迅速，大部分患者会在几个月内死去。

　　Juno Therapeutics公司的创始人之一米歇尔-萨德兰(Michel Sadelain)说：“对于那些曾经无法对其余医治方法做出反应的患者来说，这样的疗效是出乎意料的。”

　　这家位于西雅图的公司创办于2013年，现在曾经拥有4种正在实验中的靶向CD19分子的CAR-T细胞医治技巧。这些疗法的原理很简单：提取病人血液中的T细胞，经由基因润饰，使这些细胞能够辨认并杀死肿瘤细胞；这种润饰是应用病毒载体将一种人工的，或嵌合的特异性癌症相干抗原——在这个例子中是与B细胞有关的血液细胞表面表白的CD19抗原——注入到T细胞中，再把这些T细胞输入患者体内。润饰后的T细胞能够辨认并杀死肿瘤细胞，同时使免疫体系中的其余参加者重新开端运动。“CAR疗法同时也是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法，”萨德兰说，“它在根本原理上与现在所有的药物疗法都不一样。”在急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的医治实验中，Juno公司的CD19-CAR-T细胞技巧都取得了预期的效果。

　　在美国血液学学会的会议之后几星期，Juno公司的股票上市，市值达到2.646亿美元，是2014年最大的生物技巧IPO。在一个月时光里，该公司的市值从20亿美元猛涨到47亿美元，成为十年来最大的生物技巧公司之一。到2016年底，Juno公司计划能有10种针对6种疾病的药物停止实验并上市，同时应用CAR-T细胞技巧打造一个全新的生产基地。

　　Juno公司并不孤单。CAR T最开端只有一系列非常有限的学院机构，现在曾经成为备受关注的新范畴正在开展，学术机构、研讨机构，无论是来自美国和中国，都正在积极的参加。从2013年末期到2014年，再到现在，这个新范畴中发生的一切，包含科学研讨、公司配合以及资金注入等运动一直没有停歇。到现在为止，大多数主要的制药公司都进入了CAR-T细胞技巧的竞技场。

　　过去两年中，至少有6家公司签下了价值数亿美元的合同，随着将来各种产品的开辟脚步，预计还会有更多的资金流入。现在曾经有数十项相干的临床实验正在停止。有关CAR-T的抗原受体细胞在全世界有77个大大小小的临床实验正在停止，它覆盖很多差别的地方，最多的是美国有48个临床实验，中国第二位，有20个相干的临床实验，还有八个在欧洲地区，中国在一直开辟、制定标准，欧洲也在努力的赶上。

　　经由对T淋巴细胞停止润饰，使嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors，CARs)得到表白，科学家能够使细胞辨认并杀死那些逃过免疫体系的肿瘤细胞。嵌合抗原受体能够辨认癌症特异性的抗原。这一进程涉及到提取病人的T细胞，将一个嵌合抗原受体的基因转入，然后把转入后的细胞注入到病人体内

　　漫长的研发

　　CAR-T细胞疗法并不是一夜之间就出现的，而是经历了长期的研讨和开辟。20世纪80年代晚期，以色列魏茨曼科学研讨学院的化学家兼免疫学家齐利格-伊萨哈(Zelig Eshhar)开辟了第一种CAR-T细胞。1990年，伊萨哈休了一个年假，来到美国国立卫生研讨院(NIH)，与斯蒂芬-罗森伯格(Steven Rosenberg)配合研讨靶向人体黑素瘤的嵌合抗原受体。伊萨哈说：“我们计划CAR-T细胞是为了克服T细胞攻击肿瘤细胞时遇到的一系列问题。”这些问题包含肿瘤细胞能使组织相容性复合分子静默，从而避开免疫体系的辨认，以及逐渐免疫克制的肿瘤微情况。

　　伊萨哈和罗森伯格一种模块计划的方法构建了CAR-T细胞，包含一种细胞外的特异性靶向癌细胞的抗体，后来增添了一种能增强CAR-T细胞运动的胞内共安慰旌旗灯号域，使T细胞能更快地增殖并杀死癌细胞。基于这项工作，学术界和制药业的研讨者开端针对模块计划中的每一个部分停止了开辟和改进。生物制药公司Kite Pharma的首席执行官Arie Belldegrun说：“最终我们须要20年时光，去学会让这些细胞发挥最大的抗癌影响。”现在，Kite Pharma公司正在停止6项CAR-T细胞的实验，针对B细胞白血病和淋巴瘤，以及恶性胶质瘤等疾病。伊萨哈是该公司科学顾问团队的成员，他依然和罗森伯格保持配合关系，后者在该公司担任特别顾问。

　　Juno公司现在正在加紧开辟两种第二代CAR技巧，盼望在将来能增强或克制T细胞的运动，以防副影响的发生。新的所谓“装甲”嵌合抗原受体能够经由与一种旌旗灯号蛋白——如IL-12——协同影响，对克制肿瘤的微情况起到削弱影响。IL-12蛋白能够安慰T细胞的运动。Juno公司相信“装甲CAR”技巧将会在固体瘤的医治中发挥重要影响，在这类癌症的医治中，肿瘤微情况和较强的免疫克制机制会导致抗肿瘤反应变得愈加棘手。

　　与Juno公司一样，位于休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在开辟更为精细的下一代CAR-T细胞医治技巧。为了更好地控制CAR-T细胞引起的抗原运动，该公司将两个共安慰旌旗灯号域与抗原辨认域分离，移到一个分离的分子开关上，从而能够用小分子药物rimiducid停止控制。这些T细胞被称为GoCAR-Ts，只有暴露在两种癌细胞和这种小分子药物的情况下才能被完全激活。

　　齐利格?伊萨哈和斯蒂芬?罗森伯格应用模块计划的方法构建了第一种CAR-T细胞，包含一种细胞外的特异性靶向癌细胞的抗体、一种膜运输组件和一种能增强CAR-T细胞运动的胞内共安慰旌旗灯号域。第二和第三代CAR-T细胞技巧增添了细胞内的共安慰旌旗灯号域，同时也增添了受体的数量，使T细胞攻击的靶向愈加准确，减少副影响。

　　除了对CAR-T细胞本身的组件停止改装之外，研讨者还在尝试差别的方法，将受体引入患者的细胞内部。在德州大学安德森癌症研讨中心，劳伦斯-库珀(Laurence Cooper)及其同事正应用被称为“睡美人”的非病毒体系——从鱼类中取得的转座子——将基因转入到基因组中。库珀说：“这一体系应用电穿孔技巧将‘睡美人'体系的部件转入T细胞中。”他盼望这一体系能比病毒载体愈加简易且成本更低。

　　只管CAR-T细胞一开端是作为单一药物医治停止实验的，但研讨者也在考虑如何将CAR-T细胞与其余免疫疗法更好地结合起来。卡尔-朱恩教学告诉记者，通常一种药物上市须要8-12年的时光，而CAR T疗法从2010年第一次临床实验，很有可能在2017年经由美国药监局的批准，只管现在大部分的研讨主要关注开展到晚期、其余医治方法曾经无效的疾病，但卡尔?朱恩表示CAR T技巧是一种平台，300种癌症最后都能够经由CAR T产生差别的抗原来医治，“这是一种有生命的药物，因为它进入人体后会自己继续繁殖”，这些新的免疫疗法能够在将来取代以往标准的医治方法。

　　过去几年中，制药界在抗癌技巧范畴十分活跃，6家公司参加的交易总额曾经超越5亿美元。除了资金流入的潜力巨大之外，美国食品与药物管理局(FDA)采取的措施也促进了该范畴的开展。为了满足一直增长的医疗需求，FDA给予了CAR-T细胞疗法优先评估的待遇。许多这类疗法都取得了“罕见病疗法”和“突破性疗法”的认证。快速的管理审核机制，反过来促进了技巧得更快速开辟和资金的更快流入。2014年11月，FDA给予了Juno公司的“JCAR015”以“罕见病疗法”的认证；Kite公司开辟的缓解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也取得了FDA和欧洲药品局的认证。宾夕法尼亚大学和Novartis公司开辟的“CTL019”(用于医治急性淋巴性白血病)也于去年7月取得了“突破性疗法”的认证。

　　随着研讨的深入，临床实验的结果也一直给人带来盼望。参加这场研讨竞赛的科学家被这些实验结果所鼓舞，许多人都认为CAR-T细胞疗法是癌症医治的将来。只管卡尔?朱恩直言CAR T疗法须要特殊的生态情况，如何把现在专业人员处理的复杂精细进程自动化流程化仍是一个很大的难题，但“这些实验正在宣告化学疗法走在被淘汰的道路上”。(郭祎)

转载自:https://tech.sina.com.cn/d/f/2015-09-24/doc-ifxieymu0797674.shtml

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